Отхаркивающие препараты в практике врача-интерниста. Особенности препарата Лазолван (амброксол)

Мокрота и кашель — частые и, как правило, сопряженные симптомы поражения органов дыхания. Кашель — один из частых и основных признаков заболевания органов дыхания. Причиной кашля может быть непосредственное раздражение чувствительных окончаний (рецепторов) слизистой оболочки дыхательных путей — ДП (глотки, гортани, трахеи, бронхов) и плевры. Реже наблюдается кашель рефлекторного происхождения, когда источник раздражения находится вне ДП. При кашле вначале происходит глубокий вдох, затем напрягаются дыхательные мышцы, а голосовая щель закрывается — создается высокое давление в грудной полости. После этого происходит толчкообразный повторный выдох сильной струи воздуха под высоким давлением через суженную голосовую щель, и струя воздуха изгоняет из легких мокроту или инородное тело. Кашель — сложный рефлекс, имеющий афферентные пути от кашлевых рецепторов чувствительных окончаний тройничного, языкоглоточного, верхнего гортанного и блуждающего нервов к «кашлевому центру» в стволе головного мозга, и эфферентное звено рефлекса, включающее возвратный, гортанный нерв и спинномозговые (С и С₄) нервы. Основные причины кашля многообразны:

• патология системы дыхания (острые респираторновирусные инфекции, поражение бронхов и паренхимы легких, включая бронхиальную астму — БА, хроническая обструктивная болезнь легких — ХОБЛ, рак, туберкулез и др.);
• вдыхание разных раздражающих веществ (газы, пыль и в первую очередь табачный дым);
• патология ЛОР-органов (ринит, сопровождающийся стеканием отделяемого носа по задней стенке глотки -postnasal drip syndrome, синуситы, фарингиты, ларингиты, серная пробка в ухе, длинная увуля);
• патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), главным образом гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• патология сердечно-сосудистой системы, сопровождающаяся развитием сердечной недостаточности;
• нежелательные эффекты при приеме лекарственных веществ (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, амиодарона и др.), порошковых форм лекарственных препаратов, вдыхании кислорода;
• психоэмоциональные расстройства, в том числе психогенный (привычный) кашель.

По продолжительности кашель бывает острый (длительность до 3 нед), подострый (затяжной) — более 3 нед и хронический (от 3 мес и более). Указывают также следующие его особенности: приступообразный (при коклюше), периодический (при бронхите), непрерывный, короткий (при плеврите). По тембру кашель бывает лающим (при поражении гортани и истерии), сиплый или беззвучный при воспалении и изъязвлении голосовых связок. В зависимости от наличия мокроты различают кашель влажный (с выделением мокроты) и сухой. Кашель с выделением мокроты может быть при бронхите, бронхоэктазах, воспалении легких, туберкулезе легких. Сухой кашель нередко возникает при заболеваниях верхних ДП, сдавливании бронхов инородным телом и в начальных стадиях воспалительных заболеваний бронхов и легких. Учитывая то, что кашель является одним из проявлений, нередко единственным, какого-либо заболевания или патологического состояния, попытки устранения данного симптома без объяснения его причины, безусловно, ошибочны. При установлении природы кашля в первую очередь необходимо проведение этиотропного или патогенетического лечения основного заболевания. Параллельно может проводиться и симптоматическая терапия кашля, которая является или противокашлевой, т.е. предотвращающей и подавляющей кашель, или отхаркивающей (прокашлевой) -обеспечивающей большую эффективность кашля.

Противокашлевая терапия показана в тех случаях, когда кашель не способствует очищению ДП. Специфическая противокашлевая терапия является по сути этиотропной или патогенетической (например, лечение ГЭРБ, отказ от курения, устранение постназального затека). Неспецифическая противокашлевая терапия является скорее симптоматической (например, при коклюше), и ей отводится ограниченное место, так как необходимо установить причины кашля и назначить целенаправленное лечение. При заболевании бронхолегочного аппарата кашель чаще всего сопровождается отделением мокроты.

Мокрота — выделяемый при влажном кашле и отхаркивании патологический продукт воспаленных слизистых оболочек трахеи, бронхов и легких. В мокроте также содержатся слюна и секрет слизистых оболочек полости носа и околоносовых пазух. Процесс образования бронхиального секрета (БС), его продвижения в проксимальном направлении является одной из защитных функций органов дыхания. БС не только механически защищает эпителий от микробов, но и обладает бактериостатическими свойствами. Слой бронхиальной слизи конденсирует вдыхаемый воздух, увлажняет, нормализует его температуру, осаждает и эвакуирует пыль, фиксирует микробы и их токсины. Следствием задержки мокроты являются мельчайшие ателектазы, что функционально в нарушении перфузионно-вентиляционных соотношений. А также в случае задержки мокроты (мукостаза) снижается защитная роль мукоцилиарного аппарата эпителиального покрова бронхиальных путей. Источником образования трахеобронхиальной слизи являются бронхиальные железы, бокаловидные клетки, эпителий терминальных бронхиол и альвеол. Составной частью БС являются также компоненты сывороточного происхождения (транссудат, экссудат) и продукты распада клеток. Часть железистых клеток продуцирует серозный секрет, часть — мукоидный, основная же масса желез — смешанный. Суточный объем БС колеблется в широких пределах и составляет от 10-15 до 100-150 мл или в среднем 0,1-0,75 мл на 1 кг массы тела. Здоровый человек не ощущает избытка слизи, что не вызывает рефлекторной кашлевой реакции из-за существующего физиологического механизма выделения слизи из трахеобронхиального дерева — мукоцилиарного клиренса (транспорта). Основную часть секрета составляют муцины. По своим гликопротеинам они делятся на нейтральные (фукомуцины) и кислые. Последние подразделяются на гликопротеины, содержащие карбоксильные группы и сиаловую кислоту (сиалому-цины), и на гликопротеины с сульфатными группами (сульфомуцины), составляющие серозную часть секрета. В норме бронхиальная слизь почти на 89-95% состоит из воды, в которой находятся ионы №+, С1 — , Р 3 +, Са 2 +. От содержания воды в геле зависит консистенция мокроты. Кроме того, жидкая часть мокроты необходима для нормального мукоцилиарного транспорта. На 3-6% бронхиальной слизи представлены нерастворимыми макромолекулярными соединениями — гликопротеинами (муцинами). Липиды, составляющие 0,3-0,5%, представлены в основном фосфолипидами сурфактанта из альвеол и бронхиол и в небольшом количестве глицеридами, холестеролами, свободными жирными кислотами. Детальное изучение химической структуры БС показало, что молекулы гликопротеинов связаны между собой дисульфидными и водородными связями. С повышением вязкости скорость движения секрета замедляется или может вообще приостановиться. Вязкий стекловидный БС может полностью перекрыть просвет бронхов, особенно мелких. Скопление БС влияет не только на дренажную функцию бронхов, но и снижает местные иммунологические процессы, так как при вязком БС снижается содержание в нем секреторного иммуноглобулина А (IgA), что, естественно, снижает местную защиту.

Существуют разные варианты нарушения мукоцилиарного клиренса, связанные как с изменением характера мокроты, так и с изменением скоординированной деятельности ресничек эпителия слизистой бронхов. Эти изменения могут возникать первично, т.е. носить наследственно обусловленный характер, и вторично — в результате длительного течения хронических неспецифических заболеваний. Мокрота может быть жидкой, и тогда она легко смещается по бронхиальному дереву, достигает кашлевых рецепторов, вызывает кашель и легко откашливается. Вязкая мокрота плохо смещается из дистальных отделов воздухоносных путей, может фиксироваться на слизистой бронхов, и требуются значительные усилия или многократный кашель для ее отделения. Абсолютное большинство больных отмечают улучшение после откашливания мокроты. В то же время поразительно мало внимания уделяется рациональной терапии отхаркивающими средствами.

В подавляющем большинстве бронхолегочных заболеваний требуется улучшение «дренажной» функции бронхиальных путей, в том числе с помощью фармакологических средств. В последнее время появились новые лекарственные препараты, которые позволяют изменять реологические свойства мокроты и показатели адгезии, а также облегчать выведение мокроты физиологическим путем.

Комплексное лечение больных с респираторными заболеваниями, и особенно больных с хроническими рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких, наряду с другой патогенетической терапией включает препараты, способствующие снижению вязкости и эластичности мокроты.

Длительное время основными препаратами, применяемыми для этой цели, были отхаркивающие средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиального дерева и механическим усилением продвижения мокроты.

Ряд современных лекарственных препаратов позволяет изменять реологические свойства мокроты и показатели адгезии, а также облегчать выведение мокроты физиологическим путем. Препараты, применяемые для удаления мокроты, делят на 2 основные группы:

• стимулирующие отхаркивание (секретомоторные);
• муколитические (бронхосекретолитические).

Секретомоторные препараты усиливают физиологическую активность мерцательного эпителия и перистальтические движения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних отделов ДП в верхние и ее выведению. Этот эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты. Препараты этой группы достаточно условно делят на 2 подгруппы — рефлекторного и резорбтивного действия.

Средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, истода, алтея и других лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно влияют на бронхи и бронхиальные железы. Эффект некоторых препаратов связан также со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры (термопсис). К средствам рефлекторного действия относятся также препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Ряд препаратов рефлекторного действия частично обладает также резорбтивным эффектом: содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через ДП и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты.

Препараты резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид, частично — натрия гидрокарбонат и др.) оказывают эффект в основном при их выделении (после приема внутрь) слизистой оболочкой ДП, стимулируют бронхиальные железы и вызывают непосредственное разжижение (гидратацию) мокроты; в определенной мере они также стимулируют моторную функцию мерцательного эпителия и бронхиол. Особенно активно влияют на вязкость мокроты препараты йода.

Муколитики (секретолитики)

Первыми препаратами этой группы были протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеоза и др.). Однако их применение ограничивается не только высокой стоимостью, но и опасностью развития аллергических реакций и деструктивных процессов в легочной ткани. В связи с возможными осложнениями препараты используются крайне редко по специальным показаниям.

Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков (ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол). Синтетические муколитики являются препаратами выбора при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов ДП (трахеиты, бронхиты, пневмонии), в том числе и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмонии, муковисцидоз, дефицит а₁-антитрипсина).

Несмотря на принадлежность к одному классу лекарственных препаратов, муколитические препараты различаются по механизму действия. Так, ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению, часть метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Амброксол по своим физико-химическим действиям близок к бромгексину, но отличается отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в параположении гексильного ядра. Таким образом, именно амброксол является активным метаболитом и действующим началом бромгексина.

Амброксол (Лазолван®) по своему фармакологическому действию является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализируя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, стимулирует образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства. Непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Препарат также оказывает незначительное противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении целого ряда патологий, где нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс.

Влияние амброксола на сурфактант, поверхностно-активного вещества липидо-белково-мукополисахаридной природы, синтезируемого в альвеолярных клетках. Сурфактант является антиателектазным фактором; он выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания. Он также защищает альвеолы от неблагоприятных факторов, способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его «скольжения» по эпителию, способствует снижению вязкости слизи, повышает текучесть мокроты и облегчает ее выделение из ДП.

Доказано, что амброксол (Лазолван®) способен увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя его распад в альвеолоцитах II порядка. Это дает возможность широко использовать этот препарат при респираторном дистресс-синдроме. Лазолван ® применяется для профилактики дистресс-синдрома при угрозе преждевременных родов, начиная с 28-й недели беременности, и для лечения дистресс-синдрома у недоношенных детей. Частота побочных эффектов (диарея и тошнота) при применении у детей с острыми и хроническими заболеваниями ДП Лазолвана в форме сиропа в дозах от 18,5 до 44 мг составила лишь 0,46%.

По данным литературы, известно и о противовоспалительном и и м м уно м о дул ирующе м действии амброксола (Лазолван*). Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли a), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность.

Лазолван ® обладает также противоотечным действием, что особенно важно при лечении воспалительных заболеваний легких. Была показана способность амброксола подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что способствует, по-видимому, уменьшению бронхиальной гиперреактивности. В связи со способностью подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что способствует, по-видимому, уменьшению бронхиальной гиперреактивности, отсутствием провоцирования бронхоспазма и иммуномодулирующим эффектом амброксол может представлять большой интерес при необходимости назначения муколитиков при БА. Необходимо также отметить, что в длительной терапии БА препараты, влияющие на мокроту, практически не используются, а назначение «травяных», ферментативных (трипсин и хемотрипсин) и содержащих йод препаратов может вызвать приступы затрудненного дыхания и обострение астмы. Однако существуют ситуации, когда требуется назначать препараты, влияющие на мокроту. При каких же ситуациях это необходимо? Прежде всего — при обострениях БА, связанных с вирусными и бактериальными инфекциями (при простуде, пневмониях и появлении большого количества «цветной» мокроты), и при необходимости приема антибиотиков. В связи со способностью подавлять высвобождение факторов воспаления (в основе БА лежит иммунное воспаление) из иммунных клеток, отсутствием провоцирования бронхоспазма, а также иммуномодулирующим эффектом амброксол (Лазолван ® ) является препаратом выбора при необходимости назначения отхаркивающих препаратов при БА.

Совместное применение амброксола (Лазолван*) и антибиотиков. Следует учитывать, что Лазолван® (амброксол) потенцирует действия антибиотиков. На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых исследовалось взаимодействие амброксола с антибиотиками. Экспериментальные данные показали, что средние концентрации ампициллина, эритромицина и амоксициллина в легких крыс, получавших антибиотик + амброксол, на 23, 27 и 27% соответственно больше, чем у крыс, получавших только антибиотик. Различия во всех случаях были статистически значимыми (р<0,05). Подобный эффект был выявлен в отношении других (5-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины, а также для офлоксацина. Данный эффект отмечен как при пероральном, так и парентеральном приеме антибиотиков. Пока не найдено достоверного объяснения механизма этого явления. Применение Лазолвана совместно с антибиотиками (ампициллином, эритромицином, доксициклином, цефуроксимом) у больных пневмонией показало, что в сопоставляемые сроки рентгенологическая картина нормализовалась у 79% пациентов по сравнению с 53% пациентов, получающих только антибиотики. Независимо от степени понимания нами механизмов данного явления, клинических и экспериментальных данных достаточно для подтверждения этих свойств амброксола, что, без сомнения, является одним из выдающихся свойств данного препарата.

При обострениях ХОБЛ наряду с антибактериальными и муколитическими препаратами следует усилить также и бронхолитическую терапию, назначая или увеличивая дозы антихолинергических средств, (5₂-агонистов.

Особый интерес представляет возможность использования муколитических средств, в частности, амброксола, у больных с ХОБЛ. В настоящее время отхаркивающие препараты не входят в рекомендации по лечению ХОБЛ. Исключение составляет ацетилцистеин, применяемый не в качестве отхаркивающего, а в качестве антиоксидантного средства. Тем не менее в реальной клинической практике эти препараты широко применяются. Продолжающиеся исследования, по-видимому, внесут ясность в этот вопрос.

Лазолван® (амброксол) при хирургических вмешательствах на органах грудной клетки. В ряде исследовательских работ была показана способность Лазолвана предотвращать развитие бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов ЖКТ.

Лазолван ® при беременности и кормлении грудью. Большой клинический опыт применения и доклинические исследования не выявили нежелательных последствий лечения Лазолваном при беременности. Все же следует соблюдать общие правила назначения лекарственных средств, особенно в I триместре. Лазолван ® проникает в грудное молоко, однако в терапевтических дозах не оказывает отрицательного воздействия на ребенка. При необходимости применения Лазолвана во II-III триместре беременности следует оценить потенциальную пользу для матери и возможный риск для плода. Тем не менее именно Лазолван ® рекомендован при беременности с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома, в том числе у недоношенных детей.

Лазолван ® выпускается в трех лекарственных формах (сироп, раствор, таблетки), что позволяет провести оптимальный курс лечения в зависимости от возраста юного пациента и его индивидуальной потребности. Хорошие результаты достигаются при использовании небулайзерного метода доставки Лазолвана, который позволяет проводить лечение в любом возрасте — и малышу, и взрослому, и старику. Следует отметить, что метод небулайзерной ингаляционной терапии сегодня находит все более широкое применение и современные ингаляторы занимают прочное место среди медицинского оборудования как в стационарах, так и домашних условиях.

Муколитическая терапия является важной составной частью комплексного лечения разных бронхолегочных заболеваний, но следует учитывать, что применение муколитических средств требует достаточной гидратации больного и должно сопровождаться использованием методов кинезиотерапии (массаж, постуральный дренаж, дыхательная гимнастика). Следует подчеркнуть, что Лазолван ® сочетается с бронхолитиками — препаратами, которые стабилизируют бронхиальную стенку, расширяют бронхи и способствуют тому, что мокрота начинает эффективно удаляться из легких. Поэтому эти две группы препаратов нередко применяют совместно: бронхолитики расширяют бронхи, а Лазолван ® выводит разжиженную мокроту. Таким образом, Лазолван ® совместим практически со всеми препаратами, которые применяются в терапии ДП. Лазолван ® занимает особое место в пульмонологии, так как применяется для потенцирования действия антибиотиков, профилактики респираторного дистресс-синдрома, в том числе у недоношенных детей, а также может применения при широком спектре бронхолегочных заболеваний, в том числе и у беременных.

Итак, Лазолван ® обладает следующими свойствами:

• разжижает застойную вязкую мокроту, уменьшает количество и вязкость секрета;
• ускоряет транспорт слизи благодаря увеличению частоты движений ворсинок реснитчатого эпителия;
• повышает проникновение антибиотиков в очаги инфекции в ДП;
• стимулирует образование эндогенного сурфактанта;
• предупреждает обострение хронических заболеваний легких;
• обладает профилактическим действием в отношении развития бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов ЖКТ.