Флуимуцил ® (Fluimucil ® )

www.fda.gov и product monograph, 2020–2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Ацетилцистеин — N-ацетильное производное природной аминокислоты цистеина. Представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, спирте, практически нерастворимый в хлороформе и эфире, молекулярная масса 163,2.

Фармакология

Механизм действия

В качестве муколитического средства. Вязкость слизистых выделений легких зависит от концентрации мукопротеина и в меньшей степени ДНК . Уровень последней увеличивается с усилением гнойных выделений и гибели клеток. Муколитическое действие ацетилцистеина связано с сульфгидрильной группой в его молекуле. Эта группа, вероятно, разрывает дисульфидные связи в слизи, тем самым снижая ее вязкость. Муколитическая активность ацетилцистеина не изменяется в присутствии ДНК и увеличивается с увеличением рН. Значительный муколитический эффект происходит в диапазоне рН 7–9.

В качестве антидота при передозировке парацетамола. Парацетамол быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ после приема внутрь, C_max в плазме крови наблюдается в течение 30–60 мин после терапевтических доз и обычно в течение 4 ч после передозировки. Парацетамол интенсивно метаболизируется в печени с образованием главным образом нетоксичных метаболитов, которые быстро выводятся с мочой, однако небольшая часть пероральной дозы метаболизируется в печени путем окисления с помощью CYР450, в первую очередь CYP2E1, с образованием реакционноспособного, потенциально токсичного промежуточного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI). NAPQI подвергается быстрой конъюгации с печеночным глутатионом с образованием нетоксичных производных цистеина и меркаптуровой кислоты, которые затем выводятся почками. В терапевтических дозах не наступает насыщения образования глюкуронидов и сульфатов и не образуется достаточного количества реакционноспособного метаболита с истощением запасов глутатиона, однако после приема большой дозы (150 мг/кг или более) парацетамола пути образования глюкуронида и сульфата насыщаются, в результате чего бóльшая часть метаболизируется с участием CYР450. Повышение образования NAPQI может приводить к истощению печеночных запасов глутатиона с последующим связыванием метаболита с белковыми молекулами в гепатоцитах и некрозом клеток. Ацетилцистеин, вероятно, защищает печень, поддерживая или восстанавливая уровень глутатиона или действуя в качестве альтернативного субстрата для конъюгации и, таким образом, способствует детоксикации реакционноспособного метаболита ацетаминофена.

Фармакокинетика

Связывание ацетилцистеина с белками плазмы крови составляет от 66 до 87%.

Ацетилцистеин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень с образованием цистеина и дисульфида. Цистеин далее метаболизируется с образованием глутатиона и других метаболитов.

После однократной пероральной дозы 100 мг [ 35 S]-ацетилцистеина в моче в течение 24 ч обнаруживалось от 13 до 38% общей дозы введенной радиоактивности. В отдельном исследовании почечный клиренс оценивался примерно в 30% от общего клиренса в организме.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. После в/в введения ацетилцистеина в дозе 600 мг пациентам с легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью, n=1), средней (класс B по шкале Чайлд-Пью, n=4) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью, n=4) степенью печеночной недостаточности T_1/2 увеличивалась на 80% по сравнению с этим показателем у здоровых пациентов. Средний уровень клиренса снизился на 30%, а системная экспозиция ацетилцистеина (средняя AUC) увеличилась в 1,6 раза у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Почечная недостаточность. С помощью гемодиализа можно удалить часть общей дозы ацетилцистеина.

Канцерогенность, мутагеннность, влияние на фертильность

Исследования канцерогенности ацетилцистеина на лабораторных животных не проводились.

Ацетилцистеин не показал мутагенной активности в тесте Эймса.

В исследовании влияния ацетилцистеина на фертильность у крыс в/в введение 1000 мг/кг/сут (0,3 МРДЧ , рассчитанной относительно площади поверхности тела) вызывало сильное снижение фертильности у самок, что коррелировало с морфологическими изменениями в ооцитах и сильным нарушением имплантации (18 из 20 спаривающихся самок не имели имплантаций). Обратимость этого эффекта не оценивалась. Никакого влияния ацетилцистеина на фертильность не наблюдалось ни у самок крыс при в/в введении до 300 мг/кг/сут (0,1 МРДЧ относительно площади поверхности тела), ни у самцов крыс при в/в введении до 1000 мг/кг/сут. В исследовании влияния ацетилцистеина на репродуктивную систему самцов крыс его вводили перорально в течение 15 нед до спаривания и в период спаривания. Небольшое снижение фертильности, не связанное с дозой, наблюдалось при пероральных дозах 500 и 1000 мг/кг/сут (0,1 и 0,3 МРДЧ соответственно, рассчитанной относительно площади поверхности тела).

Показания к применению

Адъювантная терапии у пациентов с аномальными вязкими слизистыми выделениями при таких состояниях, как хронические бронхолегочные заболевания (хроническая эмфизема, эмфизема с бронхитом, хронический астматический бронхит, туберкулез, бронхоэктазы и первичный амилоидоз легких); острые бронхолегочные заболевания (пневмония, бронхит, трахеобронхит); легочные осложнения муковисцидоза; лечение после трахеостомии; легочные осложнения, связанные с хирургическим вмешательством; применение во время общей анестезии; посттравматические состояния грудной клетки; ателектаз вследствие обструкции слизистой оболочки; диагностические исследования бронхов (бронхограммы, бронхоспирометрия).

Предотвращение или уменьшение повреждения печени после приема потенциально гепатотоксического количества парацетамола у пациентов с однократным приемом внутрь или при повторном приеме внутрь доз, превышающих терапевтические.